RAB35 необходим для развития гиппокампа мышей и функционирует путем регуляции распределения нейрональных клеток.

Биология связи, том 6, Номер статьи: 440 (2023) Цитировать эту статью

1101 Доступов

4 Альтметрика

Подробности о метриках

RAB35 представляет собой многофункциональную малую ГТФазу, которая регулирует рециркуляцию эндоцитов, перестройку цитоскелета и цитокинез. Однако его физиологические функции в развитии млекопитающих остаются неясными. Здесь мы создали мышей с нокаутом Rab35 и обнаружили, что RAB35 необходим для раннего эмбриогенеза. Интересно, что у специфичных для мозга мышей с нокаутом Rab35 наблюдались серьезные дефекты ламинации гиппокампа из-за нарушения распределения пирамидных нейронов, хотя дефекты в формировании коры головного мозга не были очевидны. Кроме того, у мышей с нокаутом Rab35 наблюдались дефекты пространственной памяти и тревожного поведения. Количественная протеомика показала, что потеря RAB35 значительно влияет на уровни других белков RAB, связанных с эндоцитарным транспортом, а также некоторых молекул адгезии нервных клеток, таких как контактин-2. В совокупности наши результаты показали, что RAB35 необходим для точного распределения нейронов в развивающемся гиппокампе путем регулирования экспрессии молекул клеточной адгезии, тем самым влияя на пространственную память.

Белки RAB образуют самое большое семейство малых GTPases, которые регулируют внутриклеточный мембранный транспорт в эукариотических клетках1. В частности, RAB35 представляет собой высококонсервативный белок RAB у многоклеточных животных и локализуется в рециркулирующей эндосоме и плазматической мембране. RAB35 был первоначально обнаружен как регулятор рециркуляции эндоцитов, необходимый для цитокинеза в клетках HeLa2,3. У Caenorhabditis elegans RAB35 контролирует эндоцитарную рециркуляцию рецепторов желтка, необходимых для роста ооцитов и гибели клеток4,5,6. RAB35 дрозофилы участвует в связывании актина, фагоцитозе, высвобождении нейротрансмиттеров и сперматогенезе7,8,9,10. У млекопитающих RAB35 регулирует несколько путей мембранного транспорта, включая ретроградный транспорт от эндосомы к Гольджи, фагоцитоз, секрецию экзосом и аутофагию, в дополнение к своей основной роли в пути рециркуляции8,11,12,13. RAB35 млекопитающих также играет роль во многих клеточных процессах, связанных с динамическими изменениями мембран, таких как цитокинез, образование иммунологических синапсов, слияние миобластов, длина ресничек и миграция клеток, во многих видах культуральных клеток и первичных клетках2,14,15,16, 17,18. Кроме того, предыдущие исследования на дрозофиле и линиях нейрональных клеток сообщили о нескольких функциях RAB35 в нервной системе, включая рост нейритов, удлинение аксонов, секрецию экзосом, высвобождение нейротрансмиттеров, дифференцировку олигодендроцитов и оборот синаптических пузырьков9,11,19,20,21, 22. Фактически, недавно появилась связь между RAB35 и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера23,24. Недавно RAB35 также был идентифицирован как онкогенный RAB, который способствует пролиферации клеток25. Однако физиологическое значение RAB35 в развитии млекопитающих остается в значительной степени неизвестным.

Формирование мозга млекопитающих — это высокоорганизованный процесс, включающий генерацию, дифференцировку, миграцию и созревание нейронов. Миграция нейронов является важным процессом, обеспечивающим правильное расположение нейронов и организацию многослойных структур, особенно коры головного мозга и гиппокампа26. Нарушение этого процесса оказывает неблагоприятное воздействие на нейронные сети и архитектуру мозга, вызывая ряд неврологических расстройств, включая лиссэнцефалию, эпилепсию и шизофрению27,28,29. Молекулярный механизм образования слоистых структур преимущественно исследовался в коре головного мозга. Эксперименты с нокдауном, основанные на внутриутробной электропорации, показали, что белки RAB, связанные с эндоцитозом, такие как RAB5, RAB7, RAB11, RAB18 и RAB23, регулируют миграцию кортикальных нейронов у мышей, контролируя движение N-кадгерина на отдельных этапах эндоцитоза30, 31,32. Хотя считается, что процесс формирования гиппокампа аналогичен, механизм его развития, включая роль белков RAB, менее изучен.